Peptide/nucleic acid hybrid-based mono- and multicomponent supramolecular hydrogels : synthesis, characterisation and multi-scale analysis
Hydrogels supramoléculaires mono- et multi-composés formés d'hybrides peptides/acides nucléiques : synthèse, caractérisation et analyse multi-échelle
Résumé
At the tenuous frontier between the solid and the liquid states, soft matter is focusing intense research interest. In particular, gels draw scientists’ attention due to their ability to fix a large amount of solvent either organic (organogels) or aqueous (hydrogels). The latter are predominantly made of polymers and find dozens of applications from industry to daily life. However, over the last twenty years, a new kind of hydrogels has appeared: the peptide-based hydrogels. Indeed, depending on their amino acid sequences, peptides can self-assemble to form supramolecular assemblies which give rise to higher-level structures, namely fibrils, fibres and eventually complex tridimensional networks. Thanks to their inherent advantages in terms of biocompatibility and biodegradability, peptides are highly relevant to develop hydrogel materials for numerous applications, mainly in the biomedical domain. However, the rational design of such hydrogels remains difficult because of a lack of understanding of the relationships between the primary structure of peptides and the resulting properties. This limitation prevents researchers to develop new hydrogels with finely controlled physicochemical and mechanical properties.In this context, we report herein on the development of new series of bio-inspired peptide-based structures forming hydrogels and their multiscale analyses from the supramolecular scale to the mechanical characterisations. Thus, we first discuss the rational design, synthesis and characterisation of hybrid DNA-nucleobase-incorporating peptide derivatives, also termed nucleopeptides, comprised of an heptapeptide functionalized with one of the four DNA nucleobases (i.e., adenine, thymine, guanine or cytosine). Interestingly, the incorporation of a nucleobase induces significant modulations of their physical and structural gel properties, self-assembling kinetics and mechanical properties (e.g., with drastic enhancements of the elastic moduli or resistances to stress, and remarkable thermal reversibilities), depending on the nature of the nucleobase. To further understand the origins of such differences, all the mono-component hydrogels have been subsequently studied at the mesoscopic and then at lower scales, highlighting the impact of nucleic acids on the supramolecular organization.Then, to develop new hydrogel materials with more tuneable properties, we have focused our attention on the development of multicomponent nucleopeptide-based hydrogels. The multicomponent approach consists of the association of several constituents, which can interact in different ways, to obtain new hydrogels for which, in some instances, the resulting properties are greater than the sum of their parts. Thus, taking advantage of the presence of nucleobases and their inherent ability to self-assemble, we discuss the use of nucleopeptides to formulate multicomponent hydrogels and the impact of such mixtures on the structural, physicochemical and mechanical properties compared to the monocomponent approach. We show that mixing peptides and/or nucleopeptides bearing complementary nucleobases allows a control of the mechanical properties of the hydrogels. A multiscale analysis based on a large panel of techniques has provided new knowledge on the interaction behaviour of nucleopeptides and their subsequent consequences on the supramolecular assemblies, on the nanoobjects formed and on the physicochemical and mechanical properties of the resulting hydrogels.Thus, through a multiscale analysis approach of original series of nucleopeptide-based hydrogels, this work provides a better understanding of the relationships between structures and properties, highlighting the high potential of nucleopeptides to develop mono or multicomponent supramolecular hydrogels with optimized and well-controlled properties, thanks to a rational design.
Connus pour leur capacité à retenir de grandes quantités de solvant, qu’il soit organique ou aqueux, les gels sont des matériaux mous présentant de nombreuses applications tant dans l’industrie que dans notre vie quotidienne. En particulier, les hydrogels sont largement utilisés dans les domaines de la santé, principalement formulés à partir de polymères. Toutefois, depuis une vingtaine d’années, nous observons l’émergence d’un nouveau type d’hydrogels conçus à partir de molécules bio-inspirées : les peptides. En effet, en fonction de leur séquence et de leur nature, les peptides sont capables de s’auto-organiser de manière hiérarchique pour former de premiers assemblages supramoléculaires qui évoluent en structures de plus grandes tailles, à savoir des fibrilles, des fibres, puis un réseau fibrillaire tridimensionnel complexe. Un des avantages de ces hydrogels réside dans la nature intrinsèque des peptides qui offrent d’indéniables atouts en termes de biocompatibilité et biodégradabilité. Ainsi, ces matériaux s’avèrent prometteurs dans le domaine biomédical avec de nombreuses applications déjà reportées, et l’arrivée de premiers composés commerciaux développés en tant que milieux de culture cellulaire. Toutefois, le développement raisonné de tels hydrogels se heurte à un manque de compréhension des liens entre structure primaire des peptides, auto-assemblage, objets supramoléculaires formés et propriétés mécaniques, c’est-à-dire la relation structure/propriétés, restreignant la mise au point de nouveaux hydrogels aux propriétés contrôlées. C’est dans ce contexte que notre travail se situe, par l’exploration de nouvelles structures bio-inspirées et par l’analyse multi-échelle des hydrogels formés, allant d’études aux échelles moléculaires et supramoléculaires jusqu’aux caractérisations physico-chimiques et mécaniques.Nous avons ainsi développé, dans un premier temps, une série de nucléopeptides originaux, molécules hybrides peptides/acides nucléiques, constitués d'un heptapeptide fonctionnalisé par un dérivé de base nucléique. En fonction de la nature de cette dernière (à savoir : adénine, thymine, guanine ou cytosine), les hydrogels formés présentent de grandes disparités en termes de propriétés rhéologiques, avec notamment l’augmentation du module élastique et de la résistance à la contrainte, et l’émergence de propriétés de thermoréversibilité. Afin de comprendre l’origine de telles différences, des études à l’échelle mésoscopique, puis à plus petite échelle, ont été conduites, rendant compte des modulations structurales induites par la présence d’une base nucléique.Dans un second temps, nous avons cherché à générer de nouveaux hydrogels aux propriétés nouvelles et contrôlables par une approche multi-composés. Cette stratégie, qui consiste en l’association de plusieurs composés dont chacun participe à la structure des gels, a déjà montré son intérêt dans le cadre de la formulation de matériaux et d’hydrogels supramoléculaires. Ainsi, nous avons mis en évidence que l’utilisation de mélanges de peptides et/ou de nucléopeptides permettait une modulation fine des propriétés physico-chimiques et mécaniques des hydrogels, notamment par le choix des constituants, leur ratio respectif, ou la présence de bases nucléiques complémentaires. Les études multi-échelles menées sur ces systèmes multi-composés ont permis de comprendre les modalités d’interaction des composés entre eux et leurs conséquences sur l’assemblage supramoléculaire ainsi que sur les propriétés des hydrogels obtenus.Ainsi, par notre approche multi-échelle offrant une meilleure compréhension des liens entre modes d’assemblages supramoléculaires, structures et propriétés, ce travail de thèse montre l’intérêt de l’utilisation de composés nucléopeptidiques originaux, aux designs rationnels, pour la formulation d’hydrogels supramoléculaires, ouvrant ainsi une nouvelle voie vers la mise au point de matériaux mous aux propriétés optimisées et contrôlées.Connus pour leur capacité à retenir de grandes quantités de solvant, qu’il soit organique ou aqueux, les gels sont des matériaux mous présentant de nombreuses applications tant dans l’industrie que dans notre vie quotidienne. En particulier, les hydrogels sont largement utilisés dans les domaines de la santé, principalement formulés à partir de polymères. Toutefois, depuis une vingtaine d’années, nous observons l’émergence d’un nouveau type d’hydrogels conçus à partir de molécules bio-inspirées : les peptides. En effet, en fonction de leur séquence et de leur nature, les peptides sont capables de s’auto-organiser de manière hiérarchique pour former de premiers assemblages supramoléculaires qui évoluent en structures de plus grandes tailles, à savoir des fibrilles, des fibres, puis un réseau fibrillaire tridimensionnel complexe. Un des avantages de ces hydrogels réside dans la nature intrinsèque des peptides qui offrent d’indéniables atouts en termes de biocompatibilité et biodégradabilité. Ainsi, ces matériaux s’avèrent prometteurs dans le domaine biomédical avec de nombreuses applications déjà reportées, et l’arrivée de premiers composés commerciaux développés en tant que milieux de culture cellulaire. Toutefois, le développement raisonné de tels hydrogels se heurte à un manque de compréhension des liens entre structure primaire des peptides, auto-assemblage, objets supramoléculaires formés et propriétés mécaniques, c’est-à-dire la relation structure/propriétés, restreignant la mise au point de nouveaux hydrogels aux propriétés contrôlées. C’est dans ce contexte que notre travail se situe, par l’exploration de nouvelles structures bio-inspirées et par l’analyse multi-échelle des hydrogels formés, allant d’études aux échelles moléculaires et supramoléculaires jusqu’aux caractérisations physico-chimiques et mécaniques.Nous avons ainsi développé, dans un premier temps, une série de nucléopeptides originaux, molécules hybrides peptides/acides nucléiques, constitués d'un heptapeptide fonctionnalisé par un dérivé de base nucléique. En fonction de la nature de cette dernière (à savoir : adénine, thymine, guanine ou cytosine), les hydrogels formés présentent de grandes disparités en termes de propriétés rhéologiques, avec notamment l’augmentation du module élastique et de la résistance à la contrainte, et l’émergence de propriétés de thermoréversibilité. Afin de comprendre l’origine de telles différences, des études à l’échelle mésoscopique, puis à plus petite échelle, ont été conduites, rendant compte des modulations structurales induites par la présence d’une base nucléique.Dans un second temps, nous avons cherché à générer de nouveaux hydrogels aux propriétés nouvelles et contrôlables par une approche multi-composés. Cette stratégie, qui consiste en l’association de plusieurs composés dont chacun participe à la structure des gels, a déjà montré son intérêt dans le cadre de la formulation de matériaux et d’hydrogels supramoléculaires. Ainsi, nous avons mis en évidence que l’utilisation de mélanges de peptides et/ou de nucléopeptides permettait une modulation fine des propriétés physico-chimiques et mécaniques des hydrogels, notamment par le choix des constituants, leur ratio respectif, ou la présence de bases nucléiques complémentaires. Les études multi-échelles menées sur ces systèmes multi-composés ont permis de comprendre les modalités d’interaction des composés entre eux et leurs conséquences sur l’assemblage supramoléculaire ainsi que sur les propriétés des hydrogels obtenus.Ainsi, par notre approche multi-échelle offrant une meilleure compréhension des liens entre modes d’assemblages supramoléculaires, structures et propriétés, ce travail de thèse montre l’intérêt de l’utilisation de composés nucléopeptidiques originaux, aux designs rationnels, pour la formulation d’hydrogels supramoléculaires, ouvrant ainsi une nouvelle voie vers la mise au point de matériaux mous aux propriétés optimisées et contrôlées.
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