Expression et fonctionnalité des récepteurs aux oestrogènes dans la gliomagenèse des astrocytomes et leur progression maligne - Université de Lorraine Access content directly
Theses Year : 2022

Expression and functionality of estrogen receptors in gliomagenesis of astrocytomas and their malignant progression

Expression et fonctionnalité des récepteurs aux oestrogènes dans la gliomagenèse des astrocytomes et leur progression maligne

Alex Hirtz
  • Function : Author
  • PersonId : 1084877
  • IdRef : 27093684X

Abstract

Background: Gliomas are primary brain tumors whose patient survival depend on tumor grade. The most common form and the one with the poorest prognosis is the glioblastoma. Regardless of grade, almost all patients will follow the same standard treatment protocol including a surgical resection and a concomitant radiochemotherapy (based on temozolomide). Many other treatment options have been tried, but without success. New data tend to show that the progression and appearance of gliomas can be influenced by hormones and in particular by estrogens. It is in this context that we aimed to evaluate the impact of estrogen receptor expression on patient survival and to understand their signaling in gliomas. Results: From public databases containing clinical and histo-molecular data of patients and their glioma, we show that the expression of nuclear (ESR1 and ESR2) and membrane (GPER1) estrogen receptors are respectively negatively and positively correlated with patient survival. In particular, the expression of these receptors is predominantly predictive of survival in women. To specifically study GPER-dependent signaling, we treated glioblastoma cells with its specific agonist, G-1. At the molecular scale, we show that G-1 acts via two distinct mechanisms: one by stimulating lipid metabolism and the other by disrupting centrosome separation during cell division. At the cellular scale, we show that G-1 causes a strong decrease in proliferation. These effects are mediated by the disorganization of the microtubule network, leading to cell cycle arrest in G2/M phase. The combination of G-1 with temozolomide extends and enhances these effects. Our results show that the level of estrogen receptor expression predicts patient survival, supporting the idea that these tumors are hormone-sensitive. Furthermore, the anticancer properties of G-1, alone or in combination with temozolomide, make it a promising therapeutic strategy to limit the progression of gliomas.
Contexte : Les gliomes sont des tumeurs primaires du cerveau pour lesquelles la survie des patients dépend majoritairement du grade de la tumeur. La forme la plus répandue et de plus mauvais pronostic est le glioblastome. Quel que soit le grade, la quasi-totalité des patients suivront le même protocole standard de traitement comprenant une résection chirurgicale et une radiochimiothérapie (à base de témozolomide) concomitante. De nombreuses autres solutions thérapeutiques ont été testées, mais sans succès. De nouvelles données tendent à montrer que la progression et l’apparition des gliomes peuvent être influencées par une composante hormonale, en particulier par les oestrogènes. C’est dans ce contexte que s’inscrit mon travail de thèse, dont le principal objectif était d’évaluer l’impact de l’expression des récepteurs aux oestrogènes sur la survie des patients et de décrypter leur signalisation dans les gliomes. Résultats : A partir de bases de données publiques contenant les données cliniques et histo-moléculaires des patients et de leur gliome, nous avons montré qu’une forte expression des récepteurs aux oestrogènes nucléaires (ESR1 et ESR2) et membranaire (GPER1) est respectivement négativement et positivement corrélée à la survie des patients. En particulier, l’expression de ces récepteurs est majoritairement prédictive de la survie des femmes. Afin d’étudier spécifiquement la signalisation dépendante de GPER, nous avons traité des cellules de glioblastome avec son agoniste spécifique, le G-1. Au niveau moléculaire, nous montrons que le G-1 agit via deux mécanismes distincts : l’un en stimulant le métabolisme lipidique et l’autre en perturbant la séparation des centrosomes lors de la division cellulaire. Au niveau cellulaire, nous montrons que le G-1 provoque une forte diminution de la prolifération. Ces effets sont médiés par une désorganisation du réseau microtubulaire, ce qui conduit à un arrêt des cellules en phase G2/M. La combinaison du G-1 avec le témozolomide permet de prolonger et d’accentuer ces effets. Nos résultats montrent que le niveau d’expression des récepteurs aux oestrogènes est corrélé à la survie des patients, ce qui renforce l’idée que ces tumeurs soient hormonosensibles. De plus, les propriétés anticancéreuses du G-1, seul ou en combinaison avec le témozolomide en font une thérapie prometteuse pour limiter la progression des gliomes.

Domains

Cancer
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Dates and versions

tel-04152715 , version 1 (05-07-2023)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04152715 , version 1

Cite

Alex Hirtz. Expression et fonctionnalité des récepteurs aux oestrogènes dans la gliomagenèse des astrocytomes et leur progression maligne. Cancer. Université de Lorraine, 2022. Français. ⟨NNT : 2022LORR0319⟩. ⟨tel-04152715⟩
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