Data science approach for the exploration of HLA antigenicity based on 3D structures and molecular dynamics
Approche science des données pour l'exploration de l'antigénicité HLA fondée sur les structures 3D et la dynamique moléculaire
Résumé
This thesis presents a data science approach to explore the antigenicity of Human Leukocyte Antigen (HLA) molecules based on their three-dimensional (3D) structures and molecular dynamics (MD) simulations. The primary objective is to better understand the determinants of graft rejection caused by donor-specific antibodies (DSAs) and to improve donor-recipient compatibility assessment, which currently does not consider the 3D structure of HLA antigens. The thesis produced and analyzed the 3D structures and MD simulations of 207 HLA antigens. Various data science methods were employed to transform raw 3D data into manageable static and dynamic descriptors, ultimately enabling the training of a highly performant HLA epitope predictor on nearly 7,000 3D surface patches. The thesis explores the structural properties of HLA antigens from various points of vies, examining characteristics such as solvent accessibility, physico-chemical properties, and side-chain flexibility of amino acids. The study of amino acid flexibility during MD simulations revealed that flexibility was lower for amino acids present in confirmed eplets compared to non-eplets, consistent with recent reports about epitopes. Additionally, the thesis introduces the use of Zernike polynomials to represent the 3D surface of molecules, facilitating tasks such as structure comparison and classification. The hypothesis that HLA antigenicity depends on the structural similarity between the recipient's and donor's HLA antigens was investigated using the Wasserstein distance to compare multidimensional point clouds (i.e. 3D surface patches) representing MD simulation trajectories. The use of Zernike polynomials for the identification of peptide conformers along MD trajectories was also explored. The results showed a promising ability to identify distinctive conformers based on shape. A key contribution of the thesis is the construction of an epitope predictor for HLA antigens called HLA-EpiCheck. Using static and dynamic structural features extracted from MD simulations, a dataset consisting of 18 descriptors calculated on nearly 7,000 3D surface patches derived from 207 HLA antigens was built. The predictor was trained using confirmed eplets from the HLA Eplet Registry database and then employed to predict the status of non-confirmed eplets. The prediction results showed remarkable consistency with experimental results produced at the Immunology-Histocompatibility laboratory of Saint Louis Hospital. Furthermore, feature importance analysis performed on HLA-EpiCheck revealed a noteworthy importance of the descriptors associated with side-chain flexibility, underlining the importance of introducing dynamic descriptors in ML tasks related to protein structure. Furthermore, the thesis involved the development of a database for 3D structures of HLA antigens and a graphical interface called HLA-3D-Diff. This interface allows users to superimpose 3D structures of HLA antigens, visualize their trajectories in MD simulations, and identify or confirm potential differences appearing dynamically during trajectories. It serves as a tool for manually exploring pairs of HLA antigens in complex or unexpected clinical immunization situations. The work presented in this thesis aims to include dynamic features in the study of structural differences and HLA epitope predictions for a better donor-recipient matching in graft allocation. Future work could involve retrospective clinical studies to evaluate the contribution of these new elements to graft maintenance or rejection.
Cette thèse présente une approche de science des données pour explorer l'antigénicité des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (HLA) en se basant sur leurs structures 3D et des simulations de dynamique moléculaire (MD). L'objectif principal est de mieux comprendre les déterminants du rejet de greffe causé par les anticorps spécifiques du donneur (DSA en anglais) et d'améliorer l'évaluation de la compatibilité donneur-receveur, qui ne prend actuellement pas en compte la structure 3D des antigènes HLA. La thèse a produit et analysé les structures 3D et les simulations MD de 207 antigènes HLA. Diverses méthodes de science des données ont été employées pour transformer les données 3D brutes en descripteurs statiques et dynamiques, permettant finalement l'entraînement d'un prédicteur d'épitopes HLA hautement performant. La thèse explore les propriétés structurales des antigènes HLA en utilisant selon divers points de vue, examinant des caractéristiques telles que l'accessibilité au solvant, les propriétés physico-chimiques et la flexibilité des chaînes latérales des acides aminés (AA). L'étude de la flexibilité des AA pendant les simulations MD a révélé que la flexibilité était plus faible pour les AA présents dans les éplets confirmés par rapport aux non-éplets, ce qui est cohérent avec des résultats récents sur les épitopes en général. De plus, la thèse introduit l'utilisation des polynômes de Zernike pour représenter la surface 3D des molécules, facilitant des tâches telles que la comparaison et la classification des structures. L'hypothèse selon laquelle l'antigénicité des HLA dépend de la similarité structurelle entre les antigènes HLA du receveur et du donneur a été étudiée en utilisant la distance de Wasserstein pour comparer des nuages de points multidimensionnels représentant les trajectoires MD. L'utilisation des polynômes de Zernike pour l'identification des conformères de peptides le long de trajectoires MD a également été explorée. Les résultats ont montré une capacité prometteuse à identifier des conformères distinctifs en fonction de leur forme. Une contribution clé de la thèse est la construction d'un prédicteur d'épitopes HLA appelé HLA-EpiCheck. En utilisant des caractéristiques structurales statiques et dynamiques extraites des simulations MD, un jeu de données composé de 18 descripteurs calculés sur près de 7000 patchs de surface 3D dérivés de 207 antigènes HLA a été construit. Le prédicteur a été entraîné en utilisant des éplets confirmés de la base de données HLA Eplet Registry, puis employé pour prédire le statut des éplets non confirmés. Les résultats de prédiction ont montré une cohérence remarquable avec des résultats expérimentaux. De plus, une analyse de l'importance des descripteurs, effectuée sur HLA-EpiCheck, a révélé l’importance notable des descripteurs associés à la flexibilité des chaînes latérales, soulignant l’intérêt d’introduire des descripteurs dynamiques dans le processus d’apprentissage quand il s’agit de structures de protéines. En outre, la thèse a impliqué le développement d'une base de données pour les structures 3D des antigènes HLA et d'une interface graphique appelée HLA-3D-Diff. Cette interface permet aux utilisateurs de superposer des structures 3D d'antigènes HLA, de visualiser leurs trajectoires dans les simulations de DM et d'identifier les différences potentielles apparaissant de manière dynamique pendant les trajectoires. Elle sert d'outil pour explorer manuellement les paires d'antigènes HLA dans des situations cliniques d'immunisation complexes ou inattendues. Le travail inclus dans cette thèse vise à permettre la prise en compte de caractéristiques dynamiques dans l’étude des différences structurales et des prédictions d'épitopes HLA lors de l'appariement donneur-receveur pour l'attribution des greffons. Les travaux futurs pourraient impliquer des études cliniques rétrospectives de la contribution de ces nouveaux éléments au maintien ou au rejet de la greffe
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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